Objectifs Acuité Québec
Le projet Acuité Québec comporte 4 objectifs et implique plusieurs experts de l'Université de Sherbrooke, ainsi que plusieurs chercheurs de l'Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) et de l'Institut québécois d'intelligence artificielle (Mila). Leur mission? Améliorer l'acuité du processus de découverte du médicament, notamment en intégrant le potentiel de l'intelligence artificielle (IA) à toutes les étapes du processus de recherche.
Molécules innovantes
Environ 75% des médicaments approuvés en 2018 appartiennent aux catégories des petites molécules, des peptides ou des anticorps monoclonaux. L’identification et l’optimisation des petites molécules sont multiparamétriques et s’apparentent à un casse-tête multidimensionnel dans un espace chimique massif (~1030-1060 molécules), alors que les librairies conventionnelles ne possèdent qu’environ 106 composés. L’identification de ligands de qualité présentant une grande diversité structurelle est donc essentielle pour l’optimisation des petites molécules.
Les peptides, pour leur part, présentent différents avantages et inconvénients. Ils sont facilement diversifiés en utilisant la synthèse en phase solide pour décoder leur relation structure-activité (SAR). Cependant, leur physicochimie les rend inadaptés aux cibles intracellulaires ou à l’absorption orale.
Enfin, les anticorps monoclonaux constituent une classe de candidats-médicaments en pleine expansion, mais leur développement pour les Récepteurs Couplés aux Protéines G (RCPG) et d’autres protéines membranaires reste un défi.
Dans le cadre de l’objectif 1.1, des librairies innovantes codées par de nouvelles têtes d’ADN et raffinées par l’intelligence artificielle (IA), conçues pour élargir l’espace chimique et maximiser la diversité.
L’objectif 1.2 est d’utiliser les peptides pour établir rapidement la relation structure-activité, puis d’exploiter cette relation avec l’aide de l’IA pour transformer les pistes peptidiques en petites molécules semblables à des médicaments. Nous allons intégrer dès le départ des propriétés telles que : lipophilie, surface polaire, stabilité métabolique, solubilité, toxicophores, synthèse de façon à permettre aux chimistes de naviguer facilement dans l’espace chimique élargi et de trouver plus rapidement des pistes de qualité.
Nous voulons perfectionner une technologie permettant d’optimiser de manière fiable des anticorps supérieurs pour les RCPG et d’autres cibles difficiles en utilisant la technologie d’imitation des épitopes par des macrocycle. Les données préliminaires obtenues sur un RCPG ont conduit à de bons anticorps, illustrant l’applicabilité de l’approche qui fournira à la communauté des anticorps de qualité pour la détection et l’utilisation thérapeutique contre les RCPG et d’autres classes cibles.
Biocapteurs nouvelle génération
Une molécule candidate doit satisfaire à de multiples exigences pour devenir un médicament (par exemple, interaction avec la cible, distribution vers le site d’action, non toxique, profil physicochimique, stabilité métabolique, etc.) L’action des médicaments (pharmacodynamique) est la somme des réponses combinées de manière coopérative à travers les voies de signalisation, les cellules et les tissus. Elle est modulée par la pharmacocinétique (PK-ADME, comment l’organisme absorbe, distribue, métabolise et excrète les médicaments).
Au niveau cellulaire, une molécule suscite un ensemble de réponses, certaines conduisant à des effets souhaités et d’autres à des effets indésirables. Obtenir des profils de signalisation complets ayant une valeur thérapeutique prédictive à partir de profils de signalisation est un défi. En ce qui concerne la pharmacocinétique, les méthodes actuelles ne permettent pas une analyse dynamique en temps réel.
Dans l’objectif 2.1, nous développerons (objectif 2.1) des biocapteurs de nouvelle génération (Next-Gen) pour rendre compte de manière exhaustive et spatio-temporelle de la réponse cellulaire dans de multiples types de cellules et in vivo.
Cet objectif vise à développer des procédures basées sur le ML pour associer des ensembles de réponses in vitro à des réponses pharmacologiques in vivo, appliquées aux cannabinoïdes.
Conception d’une méthode innovante pour identifier de nouvelles cibles et indications pour les phytocannabinoïdes.
Ce sous-objectif aura pour but de créer des biocapteurs pharmacocinétiques en temps réel pour évaluer les niveaux de médicaments (pré)cliniques.
Imagerie de pointe
L’imagerie précise de la distribution, de l’expression/engagement de la cible et de la réponse au médicament in vivo est essentielle pour comprendre l’efficacité et la sécurité. Malgré les grands progrès de l’imagerie médicale, cette technologie est surtout utilisée dans les diagnostics cliniques et rarement dans la découverte de médicaments, et lorsqu’elle l’est, elle manque de précision. En effet, les approches actuelles ne permettent pas de savoir avec précision comment et où les médicaments se distribuent, si la cible est engagée, si la réponse a lieu dans le tissu cible ou la toxicité dans un tissu non ciblé.
La mise en œuvre d’une imagerie précise aux stades préclinique et clinique permettra d’acquérir ces connaissances afin d’accélérer le développement des médicaments tout en permettant une médecine de précision. Nous progresserons dans ces domaines en utilisant l’IA pour fournir une imagerie à ultra-haute résolution pour le cerveau.
Ce sous-objectif de l’axe 3 permettra la conception de traceurs de tomographie par émission de positrons (TEP) pour évaluer la distribution cérébrale des médicaments candidats.
L’objectif 3.3 servira à la création d’une carte de référence de l’IRM de diffusion (IRMd) pour les maladies neurodégénératives.
Cet objectif visera à développer une procédure d’analyse d’images IRM/de décision de traitement (objectif 3.4). L’imagerie par haute résolution combinée à des traceurs TEP et à des cartes anatomiques/fonctionnelles du cerveau fournira une acuité sans précédent dans ces domaines pour soutenir le développement des médicaments pour les troubles neurologiques, un domaine qui souffre d’échecs fréquents et coûteux. L’addition de l’IA aux étapes clés du processus d’imagerie TEP, de la détection des rayonnements à la correction et à l’analyse des images, permettront d’accroître la résolution et la sensibilité.
Algorithmes
Le déploiement de l’intelligence artificielle (IA) sera soutenu par une équipe exceptionnelle de scientifiques de Mila menée par le Dr. Yoshua Bengio, qui affineront les solutions pour la conception/optimisation de médicaments (Axe 1), l’analyse de la signalisation avec les biomarqueurs (Axe 2), et les plateformes d’imagerie (Axe 3).
L’objectif est de développer un logiciel commun permettant d’appliquer les techniques d’IA à n’importe quel problème de développement de médicaments. Les approches d’IA reposeront sur des méthodes d’apprentissage actif tirant parti de la rétroaction itérative entre les candidats proposés et les résultats expérimentaux.
Le but: hiérarchiser les ressources de calcul et d’analyse afin de maximiser l’information acquise sur les futurs candidats, avec le potentiel d’accélérer considérablement une recherche qui est actuellement pauvre ou peu efficace en ressources). En particulier, nous développerons des solutions pour des ensembles de données plus petits que ceux normalement utilisés en IA, en tirant parti des informations multimodales disponibles dans chaque cas.
L’apprentissage machine (ML) sera utilisé pour transformer des exemples en prédicteurs et en politiques de décision pour le développement de médicaments afin d’identifier des molécules aux propriétés spécifiques. Nous développerons de nouvelles méthodes d’apprentissage automatique en apprenant comment rechercher efficacement l’espace chimique. Cela nécessite des informations et des données pour informer la recherche d’une manière exploitable pour l’apprentissage automatique.